药神吉利德瑞德西韦能否力挽狂澜

　　在抗击新冠肺炎的疫情中，有四个药物研究方向被寄予厚望，其中，瑞德西韦被认为抑制病毒潜力很高。但实际上，像新型冠状病毒这种RNA病毒变异非常快，有时在RNA复制酶上的一个氨基酸变异就会让病毒耐药，导致整个药物失效。另外，从此前作为抗埃博拉病毒药剂的临床试验看，瑞德西韦的治疗效果并不好，接受治疗的感染者死亡率达53，而埃博拉病毒感染者的总体死亡率为67。
　　所以，对瑞德西韦，不必过分神化。在特效药出现之前，新冠肺炎患者最大的希望，可能还是自身的免疫力。研制瑞德西韦的药企吉利德，在艾滋病用药市场占有率高达60，而其研发的丙肝神药吉二代、吉三代治愈率高达99。不过，由于疗效好，降低了患者数量，再加上定价过高受到竞品挤压市场，吉利德营收净利双双下滑，目前约800亿美元的市值，相较2015年1600亿美元的高点已经腰斩。在研药瑞德西韦能否有效治愈新冠病毒感染者，不仅是人民的希望，同样也是吉利德的希望。
　　最近，瑞德西韦（Remdesivir）在中国药界几乎可以横着走，由于在抗击新冠肺炎疫情中被寄予厚望，其被中国人恰如其分地译成人民的希望，而研发出该药的吉利德（GILD。NSDQ）成了医药行业最靓的仔，被译成积了德。
　　凭借首款抗艾滋病药物？替诺韦福（Viread）打开艾滋病用药市场，又凭借丙肝神药吉二代Harvoni和吉三代Epclusa站稳脚跟，吉利德成为近10年创新药企中崛起的新贵，高峰时市值达到1600亿美元。
　　不过，由于吉利德丙肝药治愈率高达99，导致病人越来越少，药物需求也大幅减少，吉利德自2016年以来营收和净利润连续下跌，市值也已腰斩至800亿美元。
　　被中国人民寄予厚望却又充满争议的瑞德西韦，尚处于在研征途，它能否在拯救中国患者的同时，也拯救吉利德自己？率先投入人体临床试验的神药，埃博拉对照实验中死亡率却最高？
　　当疫情进入焦灼阶段，确诊人数持续上升，仍然没有明确的治愈方法时，大家开始寄希望于特效药和神药，以此在与新冠病毒COVID19的赛跑中争分夺秒。
　　目前有四个主要的药物研究方向被寄予厚望。首先是抗艾滋病药物克力芝，一种增强型蛋白酶抑制剂，使病毒无法完成组装和释放。其有效性目前只是个案，毒副作用不清晰，短期服药可试，服用需谨慎小心。不过，感染病学家、中国工程院院士李兰娟称，克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳，且有毒副作用。
　　然后就是李兰娟院士公布的阿比朵尔和达芦那韦。阿比朵尔与达芦那韦均为广谱抗病毒药物。阿比朵尔在俄罗斯上市已近30年，用于防治流行性感冒和其他急性呼吸道病毒感染。目前仅公布体外试验的部分数据。李兰娟院士建议将阿比朵尔、达芦那韦两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》。
　　而最受关注的，是有美国患者治愈案例背书的瑞德西韦。瑞德西韦也是抗艾滋病药物，其主要通过阻止病毒在细胞内进行RNA（核糖核酸）的复制，产生作用。目前正处于三期临床试验中，疗效和副作用仍有待证实。
　　特效药不止一种，为何尚未上市的瑞德西韦被率先投入人体临床试验中？
　　同阿比朵尔不同，原本研发用于对抗埃博拉病毒的瑞德西韦，属于在研药，并未在全球任何国家获批上市。
　　新药研发是个漫长的过程，一般要经过临床前研究（包括23年的研究开发和24年的临床前试验）、临床研究及试验（一般37年）、新药申请、批准上市四个阶段，时间战线很长。瑞德西韦从研发到现在已经用了将近10年的时间，才刚结束临床二期试验。
　　而这次为了抗击新冠病毒，引入瑞德西韦，属于同情用药，即对于当下处于危及生命的情况或病情严重的患者，如果无其他有效疗法选择（且患者无法注册参与临床试验），可在不参加临床试验的情况下使用尚未获批上市的在研药。但目前美国的同情用药案例多针对小规模个案病人，未应用于大规模病人群体。
　　由于目前新冠病毒感染肺炎并无特效药，而疫情凶猛，因此，吉利德与中国卫生部门达成了协议，支持对COVID19感染者开展两项临床试验，以确定瑞德西韦作为冠状病毒潜在治疗手段的安全性和有效性。吉利德无偿提供药物，并为研究的设计和开展提供支持。
　　2月2日，中日友好医院发布消息称，由该院副院长、呼吸与危重症医学科主任曹彬牵头，已在武汉疫区开展瑞德西韦的临床研究。首批新冠肺炎患者（包括轻、中症患者308例，重症患者453例）2月6日起随机双盲接受临床用药试验。
　　防控疫情紧急时刻，上下企盼的救命药瑞德西韦，自然有它的过人之处。
　　据报道，瑞德西韦ic50值（半抑制浓度）数据理想，化合物结构明确，对抗病毒机理明晰，被认为抑制新冠病毒潜力很高，且其要求的浓度低、活性好。而李兰娟院士推荐的两种药，因为浓度要求太高，患者大剂量服用可能存在危险，所以，瑞德西韦以在研药的身份成为备选。
　　德克萨斯AM大学化学院刘文设团队称，现在所有已公布的数据验证都表明，瑞德西韦对人体损伤比较小，且其一期和二期临床试验已完成，其对人体的药理和毒理基本清楚。这个药物先用到埃博拉病毒上，然后又在中东呼吸综合征（MERS）病毒上做了大量试验，最终证明它对MERS也有效果。MERS病毒、SARS病毒和新型冠状病毒都是冠状病毒，属于同一系。
　　不过，即使被人寄予厚望，瑞德西韦最后也可能并不会达到大家预想的神奇效果。
　　一方面，瑞德西韦对美国患者效果明显，但因为新型冠状病毒这种RNA病毒变异非常快，有时在RNA复制酶上的一个氨基酸变异就会让病毒耐药，导致整个药物失效。所以，其实际效果仍待检验。加之揭盲要到4月27号，瑞德西韦短期内更难帮上大忙。中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰院士也表示，各界对这一试验有期望，但有无效果，还需要等待严格的科学试验结果。
　　另一方面，从此前治疗埃博拉病毒感染者的临床试验看，瑞德西韦的治疗效果并不好。与其他三款针对埃博拉病毒研制的药剂同时进行临床试验时，接受瑞德西韦治疗的患者死亡率高达53，埃博拉病毒爆发的总体死亡率为67。基于结果，美国试验数据和安全监测委员会（DSMB）决定解除瑞德西韦的继续试验。
　　此外，需要重视的是，患者和大众不应过度放大和神化特效药的作用。
　　传染性疾病药物研发专家洪志博士表示，对重症患者而言，他们的病情和病理非常复杂，比如带有慢性阻塞性肺病、哮喘这类并发症，也存在过激的免疫反应。光用病毒抑制剂的话，很难确定这些药物对重症患者的临床效果。
　　国家卫健委的新冠肺炎第五版诊疗方案里特别提到，近期网传双黄连、克力芝、瑞德西韦等药物均未在临床中完成试验研究，其有效性仍待确认。请民众千万不要擅自囤药或服药。
　　对于特效药，钟南山院士也表示，临床试验可以加快绿色通道，但必须走程序。很多实验室找到一个苗头，就希望马上完全进入临床，这个要小心，伦理审查一定要通过。
　　所以，科学一定不能有投机心理。可能在特效药出炉之前，新冠肺炎患者最大的希望还是自身的免疫力。图1：2018年吉利德主营收入的构成
　　表1：20162018年吉利德药品销售数据（单元：百万美元）
　　吉利德：艾滋病用药的龙头玩家
　　吉利德成立于1987年，是一家总部位于美国加州的生物医药公司，主要研发包括用于治疗艾滋（HIV）、丙肝（HCV）、乙肝（HBV）和流感等病毒的抗病毒类药物。
　　1992年，亏损中的吉利德在纳斯达克募集了8625万美元。4年后，吉利德首款独立研发的新药Vistide才正式上市，这款药物用于治疗艾滋病患者因为病毒感染引发的视网膜炎。Vistide研发费用高达9000多万美元，但年销售额却从未超过1000万美元。
　　让吉利德打开艾滋病市场，迎来转机的，是其2001年推出的首款抗艾滋病药物？替诺韦福，2002年吉利德收入达到2。3亿美元。
　　2004年，吉利德再次推出FDC（固定剂量复合剂）的艾滋病药物特鲁瓦达（Truvada）后，彻底打开了艾滋病的市场。此后，其又连续推出了Atripla、Complera、Stribild等一系列组合药，巩固了艾滋病市场的龙头地位。
　　西南证券指出，目前在HIV市场格局中，吉利德与GSK销售收入占比分别为60及22，为该领域龙头玩家。
　　让吉利德市值进一步爆涨的，是一次颇具眼光的战略并购。
　　2011年，市值300亿美元的吉利德豪赌，以112亿美元的天价收购了Pharmasset公司。这家公司彼时没有任何药物上市，正在开发索非布韦（Solvadi）、吉利德二代（Harvoni）几款口服丙肝治疗药。索非布韦不久获批上市，成为了终结丙肝不可治愈的神药，每日只需要服用一次，治疗周期仅12周，还没有明显副作用。
　　2013年，索非布韦全球销量高达102。83亿美元，推动吉利德营业收入翻了一倍。2015年，吉利德二代上市后卖了138。64亿美元。这两款丙肝治疗药，让吉利德的股价上升到108美元股的高点，市值相比收购前翻了5倍达到1600亿美元，帮助吉利德一跃成为知名创新药企业。
　　不过，因为丙肝特效药治愈效果太好，该药的销量在持续下降。目前，吉利德核心板块是艾滋病用药和肝炎用药；其中超过6成的收入皆来自艾滋病用药。2018年年报显示，吉利德的艾滋病用药的收入为149亿美元，占比达到67。47；肝炎用藥收入为49。9亿美元，占比为19。43；心脑血管、抗肿瘤用药以及抗感染药，三者的合计占比还不到12（图1）。
　　具体来看，目前吉利德销售额Top5的产品分别是Genvoya、Truvada、Epclusa、Descovy、Harvoni。其中，3种是艾滋病用药，分别是Genvoya、Truvada和D销量最高的Genvoya，2018年创造的营收高达46。24亿美元。而曾经以一己之力拉动吉利德业绩爆发的丙肝神药吉二代Harvoni，营收已经跌到了12。22亿美元；2016年新上市的丙肝药吉三代Epclusa，收入是其1。6倍（表1）。
　　年研发费用超50亿美元，毛利率80
　　制药一直是一件技术含量极高，同时带有极大博弈成分的事情，特别是创新药的研发。新药研发耗时长久、耗资巨大，如果研发出来效果不如预期，就会像瑞德西韦一样陷入搁置后无人埋单的尴尬。但一款新药如果通过了临床研究，审批上市，在专利期内往往能带来巨额的收入。
　　吉利德的盈利能力十分符合它创新药企业的定位，其净利润率和毛利率均处于医药行业的中上游。
　　2019年吉利德的净利润率为23。89，毛利率为79。18。其毛利率甚至高于德国制药巨头默克集团的69（表2）。
　　不过，由于丙肝药物的销量持续下滑，吉利德近年的净利润率和毛利率均出现下滑，距离2016年毛利率高达85的顶峰，2019年已经跌回80左右，稍逊于安进和辉瑞（表3）。表2：吉利德近年盈利能力
　　表3：安进、默克集团、辉瑞制药2019年盈利能力
　　表4：吉利德近年研发投入和行政费用（单位：亿美元）
　　值得一提的是，吉利德的研发和营销费用都非常高，这是医药行业的特性，特别是吉利德还是个创新药企业，自然研发费用和营销费用量价齐高（表4）。
　　年报显示，2018年吉利德的研发投入为50。18亿美元，研发费用率达到22。68。吉利德的研管线集中在HIV领域和肝炎领域。目前，有2个项目处于III期临床，4个处于II期临床，4个I期临床，主要针对HIV病毒、NASH（炎症和非酒精性脂肪肝炎）引起的晚期纤维化以及慢性感染乙型肝炎病毒，预期2019Q4和2020年将陆续会有8个品种推出上市。
　　此外，在血液学、抗肿瘤、炎症、呼吸等领域，吉利德也有6个药品处于III期临床，13个处于II期临床，2019年下半年以来，吉利德新递交6个药物申请，其中4个集中在血液和抗肿瘤领域。用于治疗免疫炎症的Filgotinib，于2019年第三季度分别在欧洲和日本提交了上市申请。表5：吉利德近年营收、净利润情况（单位：亿美元）
　　表6：吉利德并购交易情况一览
　　长期看来，预计吉利德将有15个项目提交NDA申请，覆盖HIV、肝炎、抗肿瘤等多个领域，包括7个HIV和肝炎类药品申请。
　　此外，和研发费用同样高企的，还有营销和管理费用。吉利德将市场营销和财务、人力、法律、行政费用（SGA）统一计算，近年SGA费用持续增长。2018年吉利德SGA费用同比增长了5到40。56亿美元，占总营收的比例也从2016年的11涨至18。成败皆丙肝神药：遭遇瓶颈，整体下滑
　　目前吉利德市值约800亿美元，相较2015年1600亿美元的高点已经腰斩。2015年好不容易上位的吉利德，为什么会这么快就步入下滑轨道？
　　营收、净利双双下降，是其市值腰斩的主要元凶。年报显示，2015年吉利德的业绩达到高点，当年营收达到326。39亿美元，净利润达到181。08亿美元。此后一路直线下跌，2019年其营收已经下降到224亿美元，不到2015年的7成；而净利润更下跌到了53。86亿美元，不及2015年净利润的13（表5）。
　　吉利德盈利的每况愈下，主要是受其丙肝药业务急速缩水的影响。
　　2016年，吉三代丙肝药Epclusa在美国上市后价格异常昂贵，高达1000美元片，一旦有性价比更高的竞品出现时，Epclusa就会陷入尴尬境地。2018年第一季度，Epclusa的美国收入同比大跌63，而竞争对手ABBVie同期丙肝药收入环比大涨80，达9。19亿美元。
　　ABBVie在2017年8月获批的16型丙肝药Mavyret，定價仅为8周全疗程1。32万美元，对比吉利德的丙肝系列药Epclusa、Sovaldi、Harvoni的12周全疗程7。48、8。4、9。45万美元，性价比凸显。即使其实际售价受保险、优惠等影响，也是如此。
　　需要指出的是，吉利德（或者其他抗病毒的医药企业）有一个很矛盾的困境：它们生产出来的特效药一旦有较高的治愈率，让患者和新感染者数量下降，会直接导致药物需求量减少。Harvoni和Epclusa的销量从暴涨到下跌的经历便是代表。其中，作为索非布韦Sofosbuvir与维帕他韦Velpatasvir的复合制剂，Epclusa适用于全部6种基因型丙肝患者的治疗，治愈率高达99。
　　丙肝用药一个疗程治愈后，不需要复购，而艾滋病是无法治愈的。这也是为何吉利德的丙肝药销售暴增后马上缩水，但艾滋病药物的营收依然屹立不倒的原因。
　　此外，海外生物医药巨头林立的行业格局，让吉利德被四面夹击，难以一枝独秀，实属正常。要有增长、扩展新市场，就必须能一直放大招，出新药。
　　因此，生物医药行业是并购最频繁的行业之一，而且规模巨大。近两年就有多起超过500亿美元的并购事件，包括BMS收购了新基、武田收购夏尔以及艾伯维收购了艾尔建。药企之间的并购可以迅速扩大市场规模，相互获取优势资源，产品组合形成互补，同时可以大大降低财务和运营成本，产生协同效应。根据BMS的预计，对新基的收购将会为其节约25亿美元的运营成本。
　　吉利德自然无法免俗。从1999年到2019年的20年间，吉利德并购了18家公司，來获得新药物的开发权以及相关技术平台（表6）。
　　为了弥补丙肝药物收入的下滑，2017年，吉利德斥资119亿美元并购KitePharma（简称Kite），进军抗肿瘤用药市场。这家公司是开发CART（嵌合抗原受体T细胞疗法，可治疗白血病和淋巴瘤）的龙头之一，拥有抗癌药物Yescarta，吉利德想借此进入抗癌领域。
　　但是到目前为止，Yescarta和其竞争对手诺华的CART药物Kymriah都在苦苦挣扎。Kite在2019年第一季度的业绩再次低于预期，其中Yescarta的销售额仅为9600万美元，低于此前华尔街预期的1。05亿美元。2018年年报显示，吉利德的抗肿瘤用药收入仅为4。05亿美元，占比仅为1。83。
　　除了抗肿瘤市场，吉利德还想进入NASH领域，但其寄以厚望的抗炎药Filgotinib才刚于2019年12月在美国递交上市申请。治疗NASH的Selonsertib首个三期临床也未成功。
　　显然，吉利德正面临危机。而这次，借助抗击新冠疫情，瑞德西韦在中国快速进入临床试验，吉利德大方表示药物免费，其实这对于吉利德也是一次翻盘的机会。表7：瑞德西韦概念股（不完全统计）
　　墙内业绩承压，墙外的瑞德西韦概念股在中国疯涨
　　2019年全年，吉利德股价下跌7，而标普医药板块整体则上涨17。在治愈美国首例新冠病毒患者之前，吉利德的股价一度已经下滑到7年新低；而治愈消息证实后，吉利德股价在消息当天一度上涨超过7。截至2月10日收盘，吉利德股价为68。99美元股，市值达到873亿美元，近10日的涨幅达到8。08。
　　临床试验结果还未出来，吉利德能否借瑞德西韦翻盘尚未得知。但大洋彼岸的A股中，瑞德西韦相关概念股已经开始闻风而动（表7）。
　　2月4日起，博腾股份和永太科技双双五连板。其中，永太科技与吉利德在产品研发、供应方面合作多年，包括供应抗丙肝病毒药物索非布韦的中间体等。博腾股份2月7日称，已收到核心客户吉利德的在研药瑞德西韦中间体订单的确认函件。
　　而澄清了合作绯闻的公司，随后就遇冷。九洲药业在澄清与吉利德未就瑞德西韦开展实质性合作后，2月7日炸板收跌。唯一的共同点是，它们目前的市盈率都远远超过了作为绯闻主角本身的吉利德，按2019年53。86亿美元净利润为基准，吉利德当前的市盈率不到16倍。