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青蒿素是怎样炼成的


  2015年9月23日,时年81岁的中国女医药学家屠呦呦站在美国拉斯克医学奖领奖台上说:"这是中医中药走向世界的一项荣誉。它属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。"
  诚如斯言。青蒿素的成果,出自40多年前一个被命名为"523"的疟疾防治科研项目。
  "523任务"
  疟疾,在今天的中国已经基本绝迹。但这种恶疾曾是人类生命最大的威胁之一。上世纪60年代,引发疟疾的疟原虫逐渐对抗疟特效药氯喹表现出强大的抗药性。疟疾再次肆虐东南亚,疫情蔓延到无法控制的局面。
  也就在这时期,美国发动越南战争。中国在那时给越南提供了巨大的支持和援助。时任解放军军事医学科学院微生物流行病研究所副所长的周义清,就曾作为援越抗美的医疗专家进入越南战场。
  越南地处热带,丛林密布,蚊虫四季孳生,本就是疟疾终年流行的地区。美越双方部队因疟疾造成的非战斗减员远远超过了战斗造成的伤亡损失。为抵抗疟疾,美国投入巨额科研经费,但收效甚微。而越南政府则向中国求助。
  1967年5月23日,中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议,集中全国7省市、60多家科研机构、超过500名科研人员的医药科研力量,将此作为一项援外战备的紧急军工项目迅速开展起来,并以5月23日开会日期为代号,称为"523任务"。
  求索之路
  青蒿素是"523任务"最重大的科研成果,但"523任务"取得的成果绝不仅此而已。
  军事医学科学院首先在疟疾预防上研制出了防疟片,预防效果最长能够达到1个月。而中医药协作组分别在针灸和中药两个方向上探索。
  承担针灸治疗疟疾研究的是广东中医药专科学校(广州中医药大学前身)教师李国桥带领的科研小组。出身中医世家的李国桥来到疟疾多发的云南疫区,决定"以身试法"。他从病人身上采血,注入自己体内,主动感染了恶性疟疾。李国桥坚持不服药,让同事用针灸治疗,然而没有任何效果。李国桥这才开始服用氯喹——没有人敢保证氯喹还能产生作用。幸运的是,李国桥痊愈了。
  病中的李国桥坚持记录感染数据,寻找疟原虫发育规律。经过无数次试验,甚至用生命作赌注,李国桥虽然没有找到针灸治疗疟疾的方法,但留下的实验记录为此后治疟药物临床试验的开展奠定了基础。世界卫生组织编著的《疟疾学》,就记录着他和同事们的亲身实验数据和研究结论。
  针灸治疗疟疾的探索终止了。李国桥小组转为负责中医药协作组的临床实验。接替他们的,是屠呦呦所在的中医研究院中药研究所。
  青蒿一握
  1969年,屠呦呦和中医研究院中药研究所几位同事一同参与到"523任务"中。那一年,屠呦呦39岁,职称是助理研究员。
  屠呦呦1951年考入北京医学院药学系生药学专业,毕业后被分配到中医研究院的中药研究所工作曾系统学习过中医药。具有中西医背景的屠呦呦很快崭露头角。她被任命为中药研究所"523任务"研究组组长,带领4名小组成员寻找抗疟药物的线索。
  屠呦呦系统整理历代医籍,四处走访老中医,专门整理出一本《抗疟单验方集》,包含640多种草药,其中就有后来提炼出青蒿素的青蒿。早在公元前2世纪,中国先秦医书《五十二病方》就对植物青蒿有所记载;公元340年,东晋葛洪所著 《肘后备急方》首次描述了青蒿的抗疟功能;李时珍的《本草纲目》则说它能"治疟疾寒热"。
  但是,当屠呦呦利用现代医学方法检验青蒿提取物的抗疟能力时,结果却并不理想。直到1971年下半年的一天,她看到《肘后备急方·治寒热诸疟方》中记载:"青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。"
  绞汁使用,和中药常用的煎熬法不同。这是不是为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏?一个闪念福至心灵,屠呦呦推开了紧锁青蒿素奥秘的大门。
  然而,提取青蒿素实验的真实过程是繁复冗杂的。屠呦呦曾在专著中提到当时的一系列实验——在实验数据的一份效果对比图表中,一种黑色、膏状的青蒿抗疟物质粗提物,离最终的青蒿素晶体尚有一段距离,但确定无疑的是,打开最后宝藏的钥匙找到了。
  青黄之争
  1972年3月8日,全国抗疟疾药物研究会在南京召开,屠呦呦在会上汇报了青蒿乙醚提取物的研究成果,举座振奋。
  在屠呦呦公开了自己的发现后不久,中医研究所"523"项目小组从青蒿乙醚提取物中,获得了定名为"青蒿素Ⅱ"的白色针状结晶。为了尽快进行临床试用观察,"由屠呦呦带头共3人,经领导审批,住进中医学院附属东直门医院……"他们亲口试服了"青蒿素Ⅱ",试服的结果显示青蒿素Ⅱ原粉胶囊有效。
  而几乎就在同时,山东省寄生虫病研究所借鉴屠呦呦的研究成果和实验方法,从当地的黄花蒿中提取出"黃花蒿素";云南省药物研究所研究员罗泽渊也借鉴方法从大头黄花蒿中提取出了"黄蒿素"。
  就在黄蒿素被提取出来时,负责"523任务"临床试验的李国桥小组在云南疫区开展调查研究收尾,正准备撤离。但一听说有了黄蒿素,李国桥当即决定就地开展临床试验,实验结果显示黄蒿素的药效几乎"立竿见影"。
  三家科研单位制出了三个抗疟晶体,一时难以定论。虽然"青蒿素Ⅱ""黄花蒿素""黄蒿素"在1974年被认定为相同物质,但它究竟是什么?
  新型化学结构
  只有确定出其化学结构,青蒿素才能被确认为抗击疟疾的新药。完成这一步的,是有机化学方面的专家。
  1973年3月,中药研究所找到中国科学院上海有机化学研究所研究员周维善——认为在医用化学和有机化学两方面均有极高造诣的他最合适。周维善又找来了上海有机化学研究所甾体组的吴照华和吴毓林做助手。
  要了解化合物的结构,首先要测它的分子式和分子量,确定其类型。然而,周维善却在晶体中发现了一个奇怪的化学结构"碎片"——分子中存在两个氧原子连在一起的情况。作为有机化学顶级专家的他当时也解释不通。
  转机来源于另一味已经被"淘汰"的抗疟中草药——鹰爪。
  1975年,中科院上海药物研究所研究员李英在成都召开的"523任务"中医中药研讨会上听一位专家汇报说,在鹰爪素的化学结构中也发现了两个氧原子连在一起的结构片段,并首次宣布这是一个过氧基团——抗疟疾有效成分的一个关键结构。
  这个消息传递的过程颇戏剧化——李英参与了"523任务",她的丈夫是中科院上海有机化学研究所的吴毓林,周维善测定青蒿素化学结构的科研助手,此刻正对着那两个氧原子犯愁。
  李英带回的成果,"一句话点醒梦中人"。
  周维善小组通过一系列实验,最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的分子结构,而且不含氮,突破了以往西方学者对"抗疟化学结构不含氮(原子)就无效"的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中,奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。
  墙内开花墙外香
  1978年11月,全国"523"领导小组召开青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会,宣告了青蒿素的诞生。
  那时候,对青蒿素这样重大的发明,中国的科学家们竟没有一个人想到注册专利。没有人意识到,这种没有知识产权保护的成果公开,却让中国发明的青蒿素几乎成了外国制药企业的"免费午餐"。
  青蒿素治疗疟疾的科研成果,很快引起了世界卫生组织(WHO)和国外机构的注意。
  1980年12月5日,WHO致函中国卫生部称,WHO疟疾化疗科学工作组迫切希望近期在中国召开一次抗疟药青蒿素及其衍生物的研讨评价会议,探讨帮助中国进一步发展这类新药的可能性。卫生部同意后,中国与WHO长达六年的青蒿素领域合作从此开始。
  1982年2月,中国与WHO达成初步合作协议:中方提供药物给国外临床试用和国际注册,计划在两年内完成三个青蒿素类制剂。但仅仅一个月后,WHO疟疾化疗科学工作组日内瓦全体会议向中方提出将派FDA(美国食品药物管理局)技术人员访华,进一步了解药厂生产与管理方面的情况。
  FDA一行来华,带给中国的惟一收获是,中方官员和药厂人员近距离地接触到GMP(药品生产质量管理规范)认证。而中国已经指定的两家生产青蒿素的制药厂,在GMP认证中得到的评语几近批判。
  这是一个中国科研人员和制药企业不情愿接受、却不得不接受的评价。中国与WHO进行的青蒿素项目合作,最终无果而终。但在国际医药市场上,青蒿素类药物已经开始作为抗疟疾特效药大行其道。而我国制药企业生产的青蒿素抗疟药物,却一直难以走出国门。
  青出于蓝
  尽管如此,中国的科研工作者并没有就此止步。"523"任务退出历史舞台后,中国青蒿素指导委员会开始统一领导青蒿素后续研究和衍生药物的开发工作。
  当年传递过重要消息的李英,在1977年研制出了青蒿素的第一个衍生物——蒿甲醚,并在国内疟疾流行区进行临床试验,综合药效比青蒿素高出了一大截。
  蒿甲醚的接力棒再传到周义清手中。1990年,周义清科研小组完成了蒿甲醚和本芴醇复方抗疟新药的研发,这是抗疟疾药物的又一个重大突破。
  要体现中国抗疟新药的真正价值,就必须进入国际市场。而在此之前,中国发明、生产的青蒿素,只能作为外国药厂的原料药出口。
  1990年3月9日,中国中信技术公司与军事医学科学院、昆明制药等机构组成的科工贸合作体作为复方蒿甲醚片剂(蒿甲醚-本芴醇复方)项目的商务代表与瑞士诺华公司进行合作开发谈判,并为蒿甲醚-本芴醇复方申报了专利保护。
  1994年,诺华公司与中方正式签约。蒿甲醚-本芴醇复方产品冠上瑞士诺华的商品名后,于2002年载入WHO基本药物目录,被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药,被WHO、无国界医生组织(MSF)、全球基金(GFATM)推荐为援助用药。
  呦呦鹿鸣
  失败与成功交织出青蒿素的曲折探索过程,凝聚着众多科研人员的智慧和心血。美国拉斯克奖将青蒿素列为"20世纪后半叶最伟大的医药学创举",奖杯颁给了青蒿素的第一个发现者屠呦呦。这也是所有参与"523任务"的科研工作者的荣誉。
  很多这样的中国科学家,至今仍然奋斗在科研岗位上——
  年近八十的李国桥,行走在非洲、东南亚的疟疾疫区,把中国的抗疟疾药物和治疗方法,带给世界上最需要的人。
  年逾七旬的李英,将青蒿素的研究扩大到抗血吸虫病及其它寄生虫病、抗肿瘤、免疫抑制等多个领域。
  当年参与"523"任务的人,基本都已进入耄耋之年,他們为此付出了毕生心血。一个个中国科学家,还有那些知道或不知道名字的人们,同样该被历史铭记。(来源:《北京日报》,本刊有删节)
 
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