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重组人脑利钠肽在心血管疾病中的临床应用研究前景


  【摘 要】近年来,心血管疾病的发病率逐年提升,心力衰竭、冠心病、高血压等慢性疾病成为我国中老年人的急需重视的问题。随着经济的快速发展和人民生活水平的提高,更多的患者不但行内科治疗,还需要接受心脏手术,包括心脏瓣膜修复或置换、心脏手术和冠状动脉搭桥术,心脏手术前患者的术前心脏储备功能通常较差。此外,手术创伤、术中心肌缺血和体外循环也容易导致心肌缺血和缺血再灌注损伤,导致低心排血量综合征。因此,加强对心脏手术患者心功能的保护,预防心肌损伤具有重要意义。重组人脑钠肽(rhBNP)和内源性BNP具有相似的生物学活性,应用rhBNP可改善心血管疾病患者的预后,缩短住院时间,降低住院死亡率,减少心肌损伤、肺水肿、肾损伤和全身性炎症反应,在心血管疾病中得到广泛应用。本文旨在提供rhBNP在心血管疾病领域的概述,总结了rhBNP在心血管疾病中的應用进展。
  【关键词】重组人脑钠肽;脑钠肽;临床应用;心力衰竭
  重组人脑利钠肽是一种与人体中的脑利钠肽具有相同生物功能的人工合成肽。近来很多临床报道显示重组人脑利钠肽在急慢性心力衰竭、肺源性心脏病、重症心肌炎等多种疾病的治疗及心脏手术围手术期、改善心肾功能中起到了重要作用,有很好的应用前景,其许多应用价值还未发掘和体现。本文就脑钠肽和重组人脑利钠肽在临床中的应用现状进行总结。
  1 rhBNP的生理作用
  rhbnp作为一种新型血管活性药物,通过与利钠肽受体结合,鸟苷酸环化酶被激活,起到了调节血管收缩性和血压波动的作用,而且还具有调节广泛的心血管效应,包括控制炎症、血管生成、平滑肌和内皮细胞增殖、动脉粥样硬化等。影响心肌细胞收缩性、肥大、纤维化和心脏电生理学[1]。主要表现为:扩张全身小动静脉,从而减轻心脏前后负荷,降低外周血管阻力、收缩压和平均动脉压,缓解心衰症状。可通过下调cyp11b2转录和减少心肌醛固酮合成,改善血流动力学和心室重塑,减少心肌纤维化。此外,bnp没有明确的强心作用,但它能显著增加心脏指数和射血分数,缓解呼吸困难,减少室性心律失常的发生[2]。
  2 rhBNP的临床应用
  2.1 治疗心力衰竭
  急性心力衰竭(AHF)是指急性发作或加重的左心功能异常,为常见的急症,近年来患病率不断升高[3]。研究显示,在45~93岁年龄段,年龄与心力衰竭的发病率呈正相关[4]。此外,已有研究发现心肌重塑机制对AHF的发生有重要作用[5]。病理状态下机体难以产生足够的BNP来抑制神经内分泌的产生的不良效应[6]。脑利钠肽在血容量、血压调节中具有重要意义,在心衰伴有急性心肌梗死的急性期时,BNP水平可见明显增加[7]。张迪等发现给予AHF患者适量rhBNP后促炎因子TNF-α、IL1水平下降,抑炎因子IL10明显升高,对体内促炎因子和抑炎因子的分泌平衡具有一定作用[8]。有研究发现AHF接受rhBNP治疗后,患者的心率、血压明显下降,且左室舒张末期容积减小,射血分数提升,改善患者的预后。另一方面,积极控制心力衰竭可降低心肌缺血的风险,挽救冬眠心肌和存活心肌,改善心功能,提高恢复率。外源性rhbnp在休克时对机体的血容量、血压以及水盐平衡的调节发挥重要作用,具有增加心排量、降低前后负荷的功能,以便维持感染性休克患者合并心力衰竭时的心脏功能,显著降低收缩压,减慢心率改善氧合血红蛋白饱和度、减少细胞无氧酵解,能迅速缓解心衰症状[9]。
  2.2 治疗重症心肌炎
  重症心肌炎是一种严重的炎症性心肌损伤,随着急性心力衰竭、心源性休克或危及生命的心律失常而迅速发展。病毒感染引起的炎症反应可进一步导致心肌损伤并促进心衰的发展。炎症反应被认为是重症心肌炎的发生发展的关键因素,大量炎症细胞在心肌细胞间质中浸润,释放的炎症因子引发细胞毒反应和机体的免疫反应,导致心肌损伤,加重循环功能障碍[11]。有研究表明,在缺乏bnp基因(bnp-ko)的小鼠中,在压力超负荷7天后观察到心肌纤维化。然而,bnp-ko小鼠没有明显的心室肥大迹象。注射rhbnp可抑制tgf-诱导的心肌成纤维细胞增殖,降低纤维化、肌成纤维细胞转化和炎症相关基因的表达。这些作用是通过激活pkg和有丝分裂原激活蛋白激酶(mek)/细胞外信号调节激酶(erk)途径介导的,提示新活素有潜在的抗炎作用,能减轻重症患者心肌的炎症反应和免疫损伤。
  2.3 心血管术后的应用
  虽然手术、麻醉和围手术期护理方面的技术不断提高,但在接受心脏手术的患者中,术后严重并发症或死亡的风险仍然很高。研究表明,术后30天内死亡率在2.8%至4.8%之间,这可能与心脏手术中使用的体外循环序引起的多器官缺血再灌注损伤和全身炎症有关。相关研究已证实,体外循环下,心肌顿抑难以避免,rhBNP通过减少bnp、cTNl的释放,达到改善预后的效果;有动物实验表明,在冠状动脉搭桥术中灌流rhbnp可明显减少梗死区,保护血管内皮功能,减少肺水肿的发生。研究表明冠状动脉旁路移植术,术后rhbnp的应用,对患者来说更加安全、可靠。近期研究表明,围手术期应用rhbnp可改善心脏手术患者的预后,缩短住院时间,降低术后死亡率,减少心肌损伤、肺水肿、肾损伤和全身性损伤。另外,在体外循环过程中,血液与体外循环系统人工表面的直接接触和手术创伤本身都容易诱发全身炎症反应综合征,严重影响患者的预后。有学者分析研究探讨了rhbnp对全身炎症反应综合征的影响。结果表明,rhbnp能显著降低全身炎症反应综合征中的标志物tnf-α,改善患者预后。
  2.4 改善心肾功能
  造影剂诱发的肾病是由于在给药碘造影剂后肾功能急性恶化而引起的,在临床实践中一直备受关注。有研究表明rhBNP对造影剂肾病特别表现在老年冠心病患者,rhBNP保护作用大于其安慰剂基础的水合作用,能够改善患者的预后[12]。有研究表明,rhBNP具有利尿和利钠剂的作用,应用于HFrEF大鼠时,rhBNP通过侧分泌途径阻止心肌重塑和纤维化,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活,从而降低对心脏和肾功能的影响,液体潴留得到改善,从而改善预后。rhBNP能减轻CLP所致脓毒症小鼠的心肌损伤,保护心功能的同时提高其存活率。但rhBNP发挥脓毒症心脏保护作用的具体机制尚不明确,仍需要进行更深入的研究探讨[13]。
  2.5 BNP的脑保护作用
  除了脑型利钠肽(bnp)作为心肌栓塞卒中的生物标志物的相关作用外,新的实验证据表明该肽可能介导神经保护作用。在这项研究中,评估了脑钠肽与缺血性中风患者良好预后之间的临床相关性,并在缺血性动物模型中分析了血bnp升高的影响[14]。
  3 rhBNP临床应用的展望
  目前,重组人脑利钠肽主要被用了心衰的治疗,其应用于重症心肌炎、改善血管缺血状态的治疗方面,其安全性仍有待于进一步深入研究,需要更多临床经验的总结积累及大规模的临床试验来评价。重组人脑钠肽(rhbnp)对心脏直视手术后患者的心功能具有保护作用,是安全可靠的。此外,rhbnp治療减少了icu的留置时间和呼吸机的支持。但对于具体结论,由于研究样本量和时间有限,研究还需进一步探索。关于rhBNP在肺动脉高压的治疗上,特别是合并先天性心脏病的研究,仍处于初级阶段,对该药物的应用可能会为新的创新治疗开辟道路,并为理解当前治疗提供新的见解。
  (通讯作者:程可洛)
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