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急性脑梗死与长链非编码的相关研究


  【摘 要】有关急性梗死基因研究已经成为临床研究的热点,随着研究的开展和深入,学者发现急性脑梗死患者的长链非编码核糖核酸(LncRNA)出现异常改变。LncRNA可分为离散型、会聚型、基因内、基因间、正义重叠、反义重叠、增强子型、miRNA宿主基因型,具有复杂性和多样性的特征。本文通过对近年来相关文献的综述,介绍了MALAT 1、NILR、HOTAIR、SNHG14、MIAT、HIF 1A-AS2等与急性脑梗死相关的长链非编码RNA的相关临床研究,认为随着研究的不断进行,越来越多的LncRNA亚型被识别,进而对急性脑梗死的基因层面的病因学研究提供了方向和依据。同时,对这些LncRNA亚型的研究,能够为靶向治疗提供基础,进而对急性脑梗死患者的病程进行干预,改善患者的预后。
  【关键词】急性脑梗死;长链非编码RNA;核糖核酸
  脑血供突然中断后导致的脑组织坏死被称为急性脑梗死,通常是由于脑部血液供应的动脉出现粥样硬化以及血栓形成,导致管腔发生狭窄甚至出现闭塞,局部脑组织供血不足甚至血液断流,脑组织出现软化坏死,进而发生一系列病变。有关急性脑梗死的基因学研究已经成为临床研究的热点,随着研究的开展和深入,学者发现急性脑梗死患者的长链非编码核糖核酸(LncRNA)出现异常改变。LncRNA是一种长度超过200个核苷酸的非编码RNA[1],通过聚合酶II进行转录,其结构包括5端帽子结构以及3端的的多聚腺苷酸尾巴,其外显子数量少于mRNA,而且在不同组织中的表达较低。
  目前临床研究中发现的与急性脑梗死相关的LncRNA主要包括肺腺癌转移相关转录本1(MALAT 1)、NILR、Hox转录反义RNA(HOTAIR)、SNHG14、心肌梗死相关转录本(MIAT)、低氧诱导因子1α反义RNA-2(HIF 1A-AS2)、H19、Gm4419、牛磺酸上调基因1(TUG1)、母系印迹表达基因3(MEG3)。
  1 LncRNA MALAT 1
  LncRNA MALAT 1是由Zhang等发现的[2],在急性脑梗死的体外模型中发现大脑微血管内皮细胞在氧糖剥夺和复氧的情况下,LncRNA的表达会出现明显的升高,后续的研究发现该LncRNA是调节血管内皮细胞病理过程中的新型机制,同时也发现了LncRNA MALAT 1——miRNA—26b——ULK2调节轴的存在,在这一过程中LncRNA MALAT 1对OGD/R所诱导的CMECD损伤起到保护作用,Guo等研究发现了LncRNA MALAT 1——miR—30a——Beclin调节通路,认为LncRNA在下调时通过该通路能够对miR—30a进行调节,进而减少急性脑梗死患者的中枢神经细胞的死亡。
  2 LncRNA NILR
  LncRNA NILR在大脑中动脉闭塞模型中的缺血半暗带中的表达出现明显上调[3],但是随着神经功能损伤加剧LncRNA NILR水平又出现了下调的趋势。体内模型显示LncRNA NILR国标的具有减少神经元凋亡的作用,同时能够对p53在丝氨酸15上的磷酸化的抑制作用起到保护神经的作用。
  3 LncRNA HOTAIR
  一项有关缺血性脑梗死小鼠模型的研究中发现[4],LncRNA HOTAIR基因沉默后脑梗死小鼠的脑部功能会得到改善,而还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)明显减少,后者已经被证实是导致脑损伤的最常见病因。而LncRNA HOTAIR过表达时NOX2产物会明显升高,二者的相关性被RNA的下拉实验所证实,因此Yang等认为LncRNA HOTAIR具有上调NOX2表达的作用,进而在脑梗死的发病过程中起到了促进作用。
  4 LncRNA SNHG14
  研究发现,在缺血性脑组织中的小鼠小胶质细胞中LncRNA SNHG14呈现高表达状态,如果敲除该基因,则小胶质细胞的激活被抑制,此时mir-145-5p的表达出现升高,胞浆型磷脂酶 A2IVA(PLA2G4A)的基因表达出现下降。而一向针对LncRNA SNHG14过表达的研究则显示其能够促进氧糖剥夺所诱导的BV-2细胞激活[5],同时检测到炎性因子水平的升高,神经元凋亡率增加。
  5 LncRNA M1AT
  LncRNA M1AT于2000年被发现,Liao[6]等针对188例心肌梗死的研究发现了单体型块状结构的JSNP数据库中FLJ25967基因中的一个SNP,该SNP位于染色体22q12上,而且研究发现与心肌梗死的相关性明显。后续的的Northern免疫分析實验中并没有发现该基因的长期开放阅读框,对该基因的4个拼接突变体进行体外翻译实验证实了该转录为非编码蛋白转录,所以确认为该基因所编码的是功能性RNA。之后的研究中Qin等认为血管内皮生长因子能够限制葡萄糖或者氧化应激诱导作用,M1AT印迹的过表达具有解除miR-150-5p对血管内皮生长因子的一种作用,如果该基因被敲除,则可导致内皮细胞损伤,并引发脑微血管功能障碍。
  Zhu[7]等的一项包括189例急性脑梗死和健康人群的研究发现,在急性脑梗死患者中LncRNA M1AT的表达会呈现明显的生死趋势,而且与患者NIHSS评分、MRS评分和高敏C反应蛋白、梗死面积均具有相关性,进而认为LncRNA M1AT可以作为急性脑梗死患者的潜在标志物,其水平越高,患者预后越差。
  6 LncRNA H1F 1A-AS2
  Li等通过构建大鼠永久性大脑中动脉闭塞模型对新生血管与缺氧诱导因子的相关性进行研究,结果发现该模型可以诱发新生血管出现,这种变化会减少梗死区域miR-153-3p的表达水平,进而增加缺氧诱导因子以及血管内皮细胞生长因子的水平,LncRNA H1F 1A-AS2出现上调。在荧光素酶的报告基因分析中,LncRNA H1F 1A-AS2能够降低HIF 1α的沉默,因此认为该基因能够通过抑制miR-153-3p而上调HIF 1α,促进血管新生。
  7 LncRNA H19
  研究已經证实急性脑梗死患者血肿的LncRNA H19水平明显升高,同时与NIHSS评分和TNF-α的相关性研究中发现,LncRNA H19与二者为症相关的关系。脑梗死模型的大鼠血样、白细胞以及脑组织中的LncRNA H19表达均出现升高的趋势,而如果敲除BV2细胞中LncRNA H19基因,则有抑制氧糖剥夺所导致的M1型小胶质细胞的极化,进而促进相关炎性因子的释放。Wang等认为LncRNA H19能够通过对小胶质细胞的极化发硬而促进神经炎症的反应。
  综上所述,急性脑梗死的基因学研究是一个非常广阔的领域,随着研究的不断进行,越来越多的LncRNA亚型被识别,进而对急性脑梗死的基因层面的病因学研究提供了方向和依据。同时,对这些LncRNA亚型的研究,能够为靶向治疗提供基础,进而对急性脑梗死患者的病程进行干预,改善患者的预后。虽然目前关于LncRNA与急性脑梗死之间的研究大多是基础方向的研究,由于伦理学等一系列问题无法应用至临床,但是随着研究的深入,必然会对疾病的预防、干预、治疗产生重要影响。
  参考文献
  [1]Schmitz S U, Grote P, Herrmann B G. Mechanisms of long noncoding RNA function in development and disease[J]. Cell Mol Life Sci, 2016, 73(13):2491-2509.
  [2]Tao W, Du Y. LncRNAs: from basic research to medical application [J]. Int J Biol Sci, 2017, 13(3):295-307.
  [3]Wu Z, Wu P, Zuo X, et al. LncRNA-N1LR enhances neuroprotection against ischemic stroke probably by inhibiting p53, phosphorylation [J]. Mol Neurobiol, 2017, 54(10):1-16.
  [4]Liao J, He Q, Li M, et al. LncRNA MIAT: Myocardial infarction associated and more[J]. Gene, 2016, 578(2):158-161.
  [5]Matouk I J, Degroot N, Mezan S, et al. The H19 non-coding RNA is essential for human tumor growth[J]. PLoS One, 2007, 2(9):e845.
  [6]Zhu J, Liu S, Ye F, et al. Long noncoding RNA MEG3 interacts with p53 protein and regulates partial p53 target genes in hepatoma cells[J]. PLoS One, 2015, 10(10):e0139790.
  [7]Yan H, Yuan J, Gao L, et al. Long noncoding RNA MEG3 activation of p53 mediates ischemic neuronal death in stroke[J]. Neuroscience, 2016, 337:191-199.
 
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