中准网 - 传播价值、传递关注!

芦荟大黄素抗肿瘤机制研究进展


  【摘 要】芦荟大黄素(aloe-emodin,AE)作为一种新型抗癌药物,对于人类不同肿瘤细胞抑制机理不同,具有多种药理学活性,其在阻滞细胞周期诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖等方面具有显著作用。笔者对有关机制研究做一综述。
  【关键词】芦荟大黄素;肿瘤细胞;综述
  当今世界,传染性疾病获得有效控制,较严重的非传染性疾病成为全球人群的主要死因。目前,全球超过一半的癌症死亡病例发生在亚洲,中国的癌症发病率和死亡率更是不断上升[1]。面对这个世界性问题,各国学者纷纷针对癌症的病因、发病机理、分子机制等展开了相关药物的筛选、药理、药效等研究工作。《本草纲目》记载"芦荟,气味:苦,寒,无毒。主治:热风烦闷,胸膈间热气,明目镇心,小儿癫痫惊风,疗五疳,杀三虫及痨病疮瘘,解巴豆毒。"其中,芦荟大黄素(aloe-emodin,AE)是芦荟的一种提取物。由于具有抗肿瘤效果显著、靶点众多、抑制途径广泛、副作用小等特点,受到多国尤其是我国医疗科研工作者的青睐。笔者现将近些年有关芦荟大黄素在肿瘤体外细胞培养实验中的作用机制作一综述。
  1 抑制新生成纤维细胞
  在肿瘤的生长过程中,肿瘤细胞微环境对于肿瘤的生长发育尤为重要[2]。其中成纤维细胞为微环境中重要的成分。癌相关成纤维细胞(CAFs)可促进血管生成,促进肿瘤细胞侵袭和转移[3]。CAFs的其中来源之一就是由肿瘤组织中的成纤维细胞转化而来[4]。研究表明AE对体外培养成纤维细胞的功能有明显调控作用,可通过抑制胶原蛋白的合成,使成纤维细胞G1期受到影响,从而抑制成纤维细胞增殖[5]。
  2 诱导细胞凋亡
  细胞凋亡是细胞的一種基本生物学现象。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。AE可将线粒体的内部结构改变,从而使线粒体易破坏,导致细胞凋亡[6]。而对于人口腔癌细胞SCC15,利用流式细胞仪检测细胞凋亡数,发现caspase-9和caspase-3蛋白的表达水平增加[7]。证明AE通过激活caspase-9和caspase-3诱导SCC15细胞凋亡。Chiu研究表明[8]AE促进凋亡诱导因子、核酸内切酶G的释放。通过FAS/死亡受体与线粒体caspase级联诱导人舌鳞癌细胞SCC-4的凋亡。Wu研究发现此外[9]通过诱导内质网应激依赖性细胞凋亡,AE可以作为治疗结肠直肠癌的候选者。
  3 抑制细胞增殖
  肿瘤细胞具有疯长的特点,通过调控处于分裂期的细胞数量达到快速增殖的目的。赵等[10]发现AE可抑制鼻咽癌CNE2细胞增殖,并降低其活力。在食管癌TE1细胞中[11] 蛋白激酶B(AKT)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)被激活。利用WB技术得出结论,AE可通过抑制AKT和ERK来抑制TE1细胞的生长于增殖。络氨酸酶是形成黑色素的一种关键物质,当黑色素量升高时导致黑色素沉淀,易形成黑色素瘤。任[12]等研究发现,AE对人恶性黑色素瘤细胞 A375具有抑制增殖的作用,但对络氨酸酶抑制作用有限。
  4 阻滞细胞周期
  细胞周期分为G1期、S期、G2期和M期。AE可使胃癌细胞阻滞于G2/M期,从而抑制肿瘤细胞的增殖[13]。此外,AE可降低人胃癌 BGC-823 细胞中 β-catenin 和 TCF7L2 的基因表达,从而抑制 Wnt 通路[14]。此外[15]AE的纳米粒子(NanoAE) 可影响p53,p21和细胞周期蛋白B 和细胞周期蛋白E的水平,阻滞细胞周期,NanoAE所抑制SCC细胞与活性氧簇(ROS)的表达紧密相关。使用聚乙烯液晶纳米粒子来包裹AE,增强其水溶性,加强抗癌作用,起到了较好的结果[16]。可见,AE对于不同的肿瘤细胞的阻滞细胞周期的机理不同。
  5 抑制细胞转移侵袭
  肿瘤的转移是肿瘤发展进程中最危险的阶段。对于乳腺癌细胞MDA,AE可能与黏着斑激酶(FAK)相关参与乳腺癌细胞的生存、凋亡、运动及血管内皮生长因子的分泌,达到抑制肿瘤细胞的外侵袭、运动等转移相关潜能[17]。在乳腺癌细胞中HER-2的过表达导致癌细胞过度生长分裂和转移,研究表明[18]AE通过下调YB-1的表达来抑制HER-2的表达,并与其他实验对照药物相比具有低毒性。
  6 影响细胞骨架
  细胞骨架由微丝、微管、中间纤维组成。细胞骨架在肿瘤细胞的转移、扩散中起到至关重要的作用。利用高内涵成像分析得出AE对增加肌动蛋白 F-actin 的解聚,减少板状伪足形成具有显著的效果[19-20]。并经过NF-κB细胞信号转导通路能够有效的减少微丝形成,进而抑制肺癌细胞A549和肝癌 HepG2 细胞的增殖和迁移。
  7 AE介导光动力疗法对癌细胞的影响
  近年来,AE被作为一种新型光敏剂,可介导光动力疗法(PDT)有效杀伤癌细胞。AE-PDT有效降低MG-63人骨癌细胞的生存能力,其降低程度与AE-PDT浓度紧密相关,并通过激活ROS信号通路诱导MG-63人骨肉瘤细胞自噬和凋亡[21]。利用TUNEL测定法,经10μmAE处理的PDT组与对照组比较,AE组凋亡的细胞百分比显著增加,可能通过上调caspase-9和caspase-3途径诱导细胞凋亡[22]。
  8 对肿瘤细胞耐药性的影响
  肿瘤细胞对标准的化疗药物产生耐药性,许多患者死于耐药性难治肿瘤。近年来有多种中药证实具有逆转肿瘤耐药性的作用,且不良反应与传统逆转剂相比较少。在研究中发现[23]将AE分别作用于乳腺癌细胞,胚胎肾细胞,结肠癌细胞,脑肿瘤细胞并检测其IC50值。发现AE对肿瘤细胞耐药性具有一定作用。AEGs(芦荟大黄素糖苷类化合物)[24]经共聚焦显微镜显示对耐蒽醌类肿瘤细胞具有逆转作用,对于不同剂量的几种肿瘤细胞毒性也有明显改善。AEGs的开发将会对临床治疗改善肿瘤耐药性提供更多的选择。
  9 其他
  曾[35]等研究发现AE具有放射增敏作用,且AE与放射线联合可显著抑制Hela细胞增殖,其机制可能与p53、p21有关。AE通过与mTORC2结合,抑制AKT磷酸化,降低其活性,有效抑制PC3肿瘤裸鼠体内非锚定蛋白的生长和前列腺癌细胞的生长[25]。
  综上所述,AE作为中药芦荟的提取物,可通过多种途径抑制肿瘤细胞。到目前为止,其越来越多的抗肿瘤机制被阐明。但研究者大多侧重于对细胞周期、诱导细胞凋亡的研究。AE对于抑制肿瘤细胞血管生成可能有一定作用[26],但还尚不明确。对于恶性肿瘤的成因,中医指出是"正气内虚,毒淤并存"。虚、毒、淤三者相互交织影响所致。而AE则具有多靶点抗肿瘤的效果,正符合目前的临床应用前景。并且与多种化疗药物相比,其低毒性,可将给患者带来较少的痛苦。传统中药在抗癌方面,正在展现出越来越多的作用。进一步的研究AE的药理作用,将有助于AE在临床中的广泛应用。
  (通讯作者:赵伟)
  参考文献
  [1]Chunchun Wu, Mengna Li, Hanbing Meng.Analysis of status and countermeasures of cancer incidence and mortality in China[J].SCIENCE CHINA Life Sciences.2019,(4):1-8.
  [2]Yang Fang,Yu Yan. Tumor microenvironment-Key factors of tumor metastasis[J]. Chinese Journal of Lung Cancer. 2015,18( 1):48-54.
  [3]朱慧,刘海霞.癌相关成纤维细胞促進肿瘤进展机制的研究[J].现代肿瘤医学.2019,27(04):703-705.
  [4]王利敏,徐克.肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤中作用的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2018,25(11):1180-1184.
  [5]杨成华,程基焱.芦荟大黄素对培养人成纤维细胞 Smad 2 与I 型胶原表达及细胞周期的影响医学理论与实践[J].医学理论与实践.2019,32(2):157-159.
  [6]ISMAIL S, HARIS K, ABDUL G A. Enhanced induction of cell cycle arrest and apoptosis via the mitochondrial membrane potential disruption in human U87 malignant glioma cells by aloe emodin[J]. 2013,15(9):1003-1012.
  [7]Qihong Li, Jun Wen, Kaitao Yu. Aloe-emodin induces apoptosis in human oral squamous cell carcinoma SCC15 cells[J].BMC Complementary and Alternative Medicine.2018,18:296
  [8]TSAN-HUNG CHIU,WAN-WEN LAI,TE-CHUN HSIA.Aloe-emodin induces cell death through S-phase arrest and caspase-dependent pathways in human tongue squamous cancer SCC-4 cells[J].Anticancer Res.2009,29(11):4503-11
  [9]Cheng C Dong W.Aloe-Emodin Induces Endoplasmic Reticulum Stress-Dependent Apoptosis in Colorectal Cancer Cells[J]. Med Sci Monit. 2018,24:6331-6339.
  [10]赵焱丽.芦荟大黄素对人鼻咽癌细胞CNE2增殖、凋亡及周期的影响[D].河南中医药大学,2017.
  [11]Chang X, Zhao J, Tian F. Aloe-emodin suppresses esophageal cancer cell TE1 proliferation by inhibiting AKT and ERK phosphorylation[J]. Oncology Letters.2016,12(3): 2232-2238.
  [12]任宇,张石琳,邹征云.中药单体对黑色素瘤细胞增殖的抑制作用及对酪氨酸酶活性的影响[J].现代肿瘤医学.2018,26(11):1663-1667.
  [13]GUOJ,xiaoB,LiuQ. Suppression of C-myc expression associates with anti-proliferation of aloe-emodin on gastric cancer cells[J]. Cancer Invest.2008,26(4): 369-374.
  [14]王毅,饶尚锐,孙伟.芦荟大黄素抑制人胃癌BGC-823细胞增殖及对Wnt通路的影响[J].中国高等医学教育,2018,(8):132.
  [15]Yuan-Yuan Wu, Jing-Hua Zhang, Jing-Hua Gao. Aloe-emodin(AE)nanoparticles suppresses proliferation and induces apoptosis in human lung squamous carcinoma via ROS generation in vitro and in vivo[J].Biochem Biophys Res Commun. 2017,490(3):601-607.
  [16]Freag MS, Elnaggar YS, Abdelmonsif DA. stealth, biocompatible monoolein-based lyotropic liquid crystalline nanoparticles for enhanced aloe-emodin delivery to breast cancer cells:in vitro and in vivo.
  [17]何振辉,何太,翁闪凡.芦荟大黄素对高转移乳腺癌细胞MDA-MB-231体外转移潜能的影响[J].中国药理学通报.2013,29(8):1114-1118.
  [26]Jui-Wen Ma, Chao-Ming Hung, Ying-Chao Lin. Aloe-emodin inhibits HER-2 expression through the downregulation of Y-box binding protein-1 in HER-2-overexpressing human breast cancer cells[J].Oncotarget.2016,7(37):58915-58930.
  [18]董锦忠,宋吉宁,刘浩明.芦荟大黄素对肺癌A549细胞生长、迁移及F-actin的作用[J].广西医科大学学报.2017,34(12):1706-1709.
  [29]王晓辉,王伊林,靳小石.芦荟大黄素对肝癌HepG2细胞生长、迁移及纤维状肌动蛋白的影响[J].中国实验方剂学杂志,2018,24(11):111-116.
  [20]Tu P, Huang Q, Ou Y.Aloe-emodin-mediated photodynamic therapy induces autophagy and apoptosis in human osteosarcoma cell line MG 63 through the ROS/JNK signaling pathway[J]. Oncol Rep. 2016,35(6):3209-15
  [21]Hai-Dan Lin, Kai-Ting Li, Qin-Qin Duan. The effect of aloe-emodin-induced photodynamic activity on the apoptosis of human gastric cancer cells: A pilot study[J]. Oncol Lett.2017, 13(5): 3431-3436.
  [22]?zenver N,SAEed M,Demirezer L?.Aloe-emodin as drug candidate for cancer therapy[J].Oncotarget. 2018, 3;9(25):17770-17796.
  [23]Breiner-Goldstein E, Evron Z, Frenkel M. Targeting anthracycline-resistant tumor cells with synthetic aloe-emodin glycosides[J].ACS Med Chem Lett. 2011,2(7):528-31.
  [24]曾英,李靈洁,程大梅.芦荟大黄素对宫颈癌HeLa细胞放射敏感性的影响及其机制研究[J].肿瘤药学.2018,8(25):690-694.
  [25]Kangdong Liu, Chanmi Park, Shengqing Li. Aloe-emodin suppresses prostate cancer by targeting the mTOR complex2[J]. carcinogenesis.2012,33(7):1406-1411.
  [26]尚经轩,谭勇,许川山.芦荟大黄素介导光动力诱导人脐静脉内皮细胞凋亡适用性研究[J].激光杂志.2010,31(3):68-69.
  作者简介
  张博文(1999-),男,天津市人。大学本科在读。研究方向为中药药理。
  赵伟(1977-),男,天津市人。副教授,硕士。研究方向为神经再生、针灸推拿。
 
张博文综述家庭阅读阅读大全网站目录投稿:代灵